GRAS（Generally recognized As Safe）とは、「公認安全」ことを意味し、米国食品医薬品局（FDA）が、意図された使用条件下で安全であると専門家により一般的に認められる食品物質に対して設けている制度です。
母乳オリゴ糖（Human Milk Oligosaccharides、HMOs）市場への参入を検討している企業にとって、製造プロセスのコンプライアンスおよび技術的成熟度は、製品が国際市場に円滑に参入できるかどうかを左右する重要な要素です。なかでも、米国FDAのGRAS無異議書簡（No Objection Letter、以下「NOL」）を取得することは、製造プロセスの安全性を裏付け、欧米市場への展開を進めるうえで重要な証明となります。
現時点で、FDA公式サイトではHMOsに関するGRAS認証が55件公開されており、そのうち45件がFDAからNOLを取得しています。REACH24Hでは、これら45件のFDA NOLを取得したHMOsについて、製造プロセスを体系的に整理し、企業の研究開発戦略およびコンプライアンス申請の参考となる情報をまとめました。
ゲノム編集による微生物発酵法
ゲノム編集による微生物発酵法は、現在HMOs製造における主流の技術です。この方法では、特定の微生物株を「親株」とし、遺伝子改変を行った生産菌株の代謝活動を利用して、目的とするHMOsを合成します。
45件のうち41件のHMOs物質がこの製造プロセスに関係しており、全体の91.1％を占めています。使用されている微生物は主に、大腸菌（Escherichia coli）、コリネバクテリウム・グルタミカム（Corynebacterium glutamicum）、クルイベロミセス・ラクティス（Kluyveromyces lactis）の3種類です。
REACH24Hでは、さらにHMOsの物質タイプ別に、対応するゲノム編集微生物および菌株情報を分類・整理しました。
これらの結果から、現在のゲノム編集による微生物発酵によるHMOs製造には、主に次の2つの特徴が見られます。
第一に、使用される菌株体系が特定の菌株に集中している点です。発酵プロセスにおける菌株選択は大腸菌に高度に集中しており、38件の大腸菌の使用事例のうち、K-12系統のサブストレイン（DH1、MG1655など）が70％超を占めています。これらの菌株は遺伝的背景が明確であり、遺伝子工学的改変によって、異なるHMOsの合成経路に適応させやすいという特徴があります。また、非病原性であることから、製造プロセスにおける安全管理を比較的簡素化でき、GRAS申請時のプロセス安全性審査における負担軽減にもつながります。そのため、発酵プロセスの大規模応用を支える中核的な基盤となっています。
第二に、プロセスの適用範囲が広い点です。現在申請されているすべてのHMOsは、対象に応じて菌株を改変することで「ワンステップ合成」が可能となっており、この技術の柔軟性と産業応用性の高さが示されています。
酵素触媒法・化学合成法
酵素触媒法および化学合成法は、HMOs製造における従来型の技術ルートです。この方法では微生物を利用せず、酵素触媒反応または純化学的な試薬反応により、ラクトースやフコースなどの原料を目的とするHMOsへ変換します。
この製造プロセスに関係するHMOs物質は4件のみです。
酵素触媒法および化学合成法が適用されている物質は、いずれも構造が比較的単純なHMOs、または前駆体です。例えば、Neu5Acはシアリルラクトースの前駆体に該当します。一方で、複雑なHMOsの合成は難度が高いため、この技術ルートは徐々に微生物発酵法へ置き換えられつつあります。
HMOs製造プロセスの動向と対応策
45件のHMOs製造プロセスを見ると、製造業界では、すでに合成生物学を中心とする技術構造が形成されており、今後の発展方向も明確になっています。
REACH24Hは、関連企業に対し、以下の対応を推奨します。
まず、ゲノム編集による微生物発酵技術の採用を優先的に検討することが重要です。
次に、実績があり成熟度の高い菌株に注目することが推奨されます。
さらに、技術面および市場展開面で先行優位を確保するため、GRAS認証を早期に計画することが望まれます。
HMOsのGRAS認証申請
いかなる機関または個人でも、以下のいずれかの方法によりGRAS認証を進めることができます。
1. 自社によるGRASの適合声明
すなわちSelf-affirmed GRASは、適格な専門家パネルによる評価および承認を通じて実施されます。この方法では、FDAに届出されず、関連情報も公開されません。
2. FDAにGRAS認証の届出
FDA届出型GRAS、すなわちFDA notified GRASでは、完全なGRAS評価資料をFDAへ提出し、FDAの専門家による評価を受ける必要があります。そのうえで、FDAから肯定的な回答を取得する必要があります。
なお、FDA notified GRASの場合でも、通常は評価資料の中に自主GRAS認定に関する専門家意見書を添付する必要があります。
簡潔に言えば、自主GRAS認定を完了すれば、HMOsを米国市場で販売することは可能です。一方で、FDA GRASのNOLを取得している場合、市場での訴求や対外的な信頼性の面でより有利になります。ただし、取得までの期間はより長くなるため、企業は自社の市場展開計画に応じて、適切な申請ルートを選択する必要があります。
当社のサービス
新食品原料の開発と応用は、食品業界においてますます注目を集める分野となっています。REACH24Hは、企業の皆様が各国・地域の規制要件を的確に把握し、グローバル市場への効率的な展開を実現できるようサポートすることを目的として、『新食品原料グローバル市場参入の白書』を作成しました。
本白書では、中国、アメリカ、欧州連合（EU）、オーストラリア・ニュージーランド、日本、韓国、そしてシンガポール、インドネシア、タイを含む東南アジア主要国など、主要市場における新規食品原料の規制体系を体系的に整理しています。各市場については、規制の基本枠組み、管轄当局、承認プロセス、申請資料、その他重要な留意点など、核心となるポイントを網羅的に解説しています。